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赢咖4娱乐Dyno 完成 1 亿美元的 A 轮融资人工智能深入基因治疗开启 AAV 衣壳的改造之旅
作者:管理员    发布于:2021-05-24 23:24    文字:【】【】【

  曾被马云称为 或引发第三次世界大战 的人工智能,如今已逐步渗透到各行各业之中。Dyno Therapeutics 紧随时代的步伐,将人工智能(AI)应用到基因治疗领域。这两者的结合究竟能创造出一番怎样的光景呢?

  比尔 · 盖茨曾说, 人工智能和基因治疗是挽救生命的良方。Dyno 公司通过机器学习和定量高通量体内实验,发明了一种改造腺相关病毒(AAV)衣壳蛋白的新方法。这种方法拓宽了基因治疗的范围。

  虽然 AAV 载体在基因治疗领域的应用已经非常广泛,但依然存在不少局限性。世界上 50%-70%的人口对天然的 AAV 载体具有免疫力,这种免疫力使绝大部分患者无法采用以 AAV 为载体的基因疗法。Dyno 的目标就是克服 AAV 载体的免疫原性,拓展基因治疗的范围。

  2018 年,哈佛大学医学院的 George Church 及其团队与瑞典卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institute)和瑞典隆德大学(Lund University)的原始研究人员联手成立了 Dyno,一起开发病毒衣壳改造技术。

  George 博士拥有多重身份,他是美国哈佛大学的遗传学教授、美国科学院和工程院的双料院土、个人基因组计划 ( PGP ) 首席负责人、阿里巴巴 达摩院 首批学术咨询委员会成员以及哈佛医学院基因组研究中心主任。

  George 博士是多个生物医学领域的变革者,包括基因组测序、合成生物学以及基因组工程等。他被业内誉为 遗传学泰斗 、 全才科学家 、 当代基因工程领域的苏格拉底 ...... 除了是一名科学家,George 博士还创立了大约 20 家生物技术公司。

  好奇心 是每一位科学家都会点亮的技能。小时候的 George 博士会将药片碾成粉末放进水里,对比蝌蚪在加药的水和不加药的水里的生长情况。也会用加了赤霉素的水去浇灌植物,企图让它们长得更快更大。

  在杜克大学期间,长大后的 George 博士为了 X 射线晶体学研究转运核糖核酸的立体结构 这项实验,错过了其他的课程,导致两门学科挂科,最终被杜克大学扫地出门。

  但是,退学并未影响 George 博士在科研上的追求。一年之后,George 博士申请了哈佛大学分子生物学博士,并成功入围。赢咖4他的科研事业,就是从这时候开始,慢慢走向高峰。

  时至今日,George 博士已经拥有了许多不菲的成就,但他的好奇心却并未熄灭。 复活猛犸象 、 狗的返老还童实验 、 猪 ...... 一个个 天马行空 的研究陆续的出现在大众视野里。

  George 博士曾获得许多的荣耀。2008 年,他被英国《新科学家》杂志评选为年度 8 位科学英雄之一。2011 年,George 博士获得了鲍尔奖和富兰克林研究所科学成就奖。George 博士还是 2016 年诺贝尔化学奖的热门候选人。

  AAV 是当下基因治疗领域的主旋律。目前临床上使用的大多数重组 AAV 衣壳,它们在氨基酸序列和生物特性上与天然 AAV 密切相关,甚至完全相同。这类自然选择的衣壳,在许多目标组织中显示出有限的细胞靶向特异性和较低的体内转导效率,特别是静脉注射后。究其缘由,主要是因为衣壳在参与治疗时没有得到优化。

  对于天然的 AAV 衣壳,其固有的免疫原性会对治疗的安全性和疗效产生一定的影响。而人体预先存在的体液免疫和细胞免疫也会限制病人的疗法和疗效。

  为了攻克这些问题,科学家们开启了他们的 衣壳改造之旅 。目前获得新衣壳的方法包括挖掘衣壳的自然发生序列多样性、合理设计和定向进化。但是由于存在可能性的衣壳数量非常庞大,现有方法的筛选能力远远跟不上市场的需求,发现速度缓慢,产量也受到了限制。

  经过大量研究之后,机器学习(ML)为 Dyne 公司提供了一个有希望的新选项。ML 可以与既定的方法结合,或者直接作为一种独立的技术,通过高通量体内试验来开辟新的发现途径。

  病毒衣壳改造技术的第一步是比较多种蛋白质设计方法的吞吐量(样品数量)和产量(每次产生的成功样品的数量),也就是图 1 中的 A 部分。ML 方法通过平衡产量和吞吐量来增加该技术成功的可能性。合理的设计可以提高产量,而定向演化可以提高吞吐量。

  B 部分则表示通过预测 ML 模型,科学家们将衣壳序列映射到它的功能属性上,然后生成了一种方法。这种方法可以将内部数据转换为衣壳序列,生成理想的样本。

  关于图 1 中的 C 部分,举例一个 模型在不同的细胞类型和实验环境中传递信息 的例子来说明。一个模型根据不同细胞转导实验(包括神经元)的体外衣壳性能进行学习,然后用来预测实验数据缺少或缺失时脑神经元体内转导的结果。

  预测的衣壳体内验证信息被用来完善模型性能,了解体内和体外试验之间的关系。C 部分中右边的灰色箭头就说明了这种方法的迭代能力。它随着时间的推移完善了预测模型并生成模型。

  D 部分讲述的是设计周期问题。设计周期从高吞吐量筛选和几种 AAV 衣壳变异特性的测量开始。这些属性被用来训练预测模型,而模型可以对未知序列进行属性归纳(预测器模型),并参与建立有帮助的表示(嵌入),然后与辅助输入(比如域知识)结合,提出一批新的序列(生成器模型)。整个设计过程可以多次反复进行,直到发现需要的衣壳为止。

  Dyno 开发出一个基于人工智能技术的 CapsidMap 平台,该平台通过优化 AAV 载体的细胞靶向蛋白壳,克服了目前市场上基因疗法的局限性。

  CapsidMap 平台的工作内容主要分为两个阶段。先是通过下一代 DNA 文库合成和 DNA 测序来测量衣壳的高通量特性。产生大量的体内数据之后,CapsidMap 就可以应用先进的搜索算法,利用 ML 方法生成改良版的衣壳序列。

  在 ML 的帮助下,Dyno 的研究人员利用神经网络在 28 个氨基酸链上设计选择性突变位点,鉴定出了 110689 个 AAV2 衣壳的可行变种。

  根据协议内容,Dyno 将通过 ML 技术为两家公司的实验性基因疗法量身定制新的 AAV 载体,而诺华和 Sarepta 需要自行进行所有的临床前和临床研究。Dyno 透露,这两项合作预计会为公司带来超过 20 亿美元的资金。

  Dyno 与诺华的这次合作,主要是利用 DynoCapsidMap 人工智能平台和诺华在基因疗法开发和全球商业化方面的专业知识,为患有严重眼疾的患者提供新的基因疗法。根据协议条款,Dyno 将获得前期的研究经费和许可费用、临床监管和销售里程碑付款以及商业产品净销售的特权使用费。

  Sarepta 与 Dyno 的合作是利用 CapsidMap 平台共同开发治疗肌肉疾病的新型 AAV 载体。根据合作协议,Dyno 将获得 4000 万美元的预付款和许可证付款。如果 Sarepta 开发并商业化多个候选药物,Dyno 还将获得额外的里程碑费用。

  2020 年 10 月,Dyne 与罗氏及其子公司 Spark Therapeutics 达成了一份价值 18 亿美元的合作协议,它们将一起开发治疗中枢神经系统(CNS)疾病和肝脏定向递送的基因疗法。

  根据协议条款,Dyno 将负责设计能够改善基因疗法功能特征的新型 AAV 衣壳,而罗氏和 Spark 将负责使用新型衣壳开展候选基因疗法的临床前试验、临床试验和后期的推广活动。Dyno 会获得前期和里程碑付款,以及任一合作产品的销售额分成。

  这浓墨重彩的三笔合作,使波士顿媒体 Xconomy 为 Dyne 公司冠上了 2020 年度创业公司 的称号。

  Dyne 公司的 CEO Eric Kelsic 表示: 在机器学习和蛋白质结构的结合应用方面,Debora 为 Dyne 公司提供了许多独特的见解。而 Nicole 在 AAV 基因治疗研究、开发和制造方面拥有深厚的专业知识。 她们的加入也为 Dyne 公司带来了建设性的帮助。

  麻省眼耳医院基因治疗中心的负责人 Luk Vandenberghe 曾在《化学与工程新闻》杂志上评论: 病毒衣壳改造技术是一件了不起的杰作。

  但是这位对病毒衣壳改造技术表示夸赞的科学家,却对 Dyne 公司能否成功持保留态度。Luk 博士曾在病毒衣壳改造技术上有过惨痛的失败教训,他深知这项技术的艰难和不易。

  Luk 博士认为: 该领域在开发携带大片段基因以及躲避中和抗体的载体方面能力很薄弱。 而通过 AI 去改造优化 AAV 衣壳蛋白需要有足够的知识和能力。

  虽然外界的怀疑声很多,但不可否认的是,仅凭一个 CapsidMap 平台,就让 Sarepta、诺华以及罗氏等行业巨头接连抛出了橄榄枝的 Dyne 公司,肯定具有它的独到之处。尽管 Dyno 目前还没有建立自己的治疗管道。

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